卡尔文和戴夫还将相处至少一季的时间，CBS宣布《东邻西舍》将续订第五季，作为该台2022-2023的总计划中的一部播出。本剧收视率取得了喜人的成绩，是CBS收视率排名前四的喜剧之一。据网络统计，本剧收视人数为662万。
1931年，狼子野心的日本帝国主义悍然发动了九•一八事变，然而蒋介石（马晓伟 饰）的不抵抗政策却纵容了入室歹徒的嚣张气焰，东北一夜之间沦陷，亡国灭种的危机迫在眉睫。至此关口，全国上下掀起了声势浩大的抗日浪潮，其中上海滩劳工会馆的一群爱国志士更是群情激奋，以王九洲（侯勇 饰）为首的一群人决定铤而走险刺杀蒋介石。在行动中他结识了担任老蒋保卫工作的梅默庵（申军谊 饰）的女儿月堇，围绕月堇和老蒋，九洲和梅默庵展开连番对决。随着国内外局势的风云变化，刺杀队伍也悄然分流，针对老蒋和日本人的行动此起彼伏，而国家的前途依旧黯淡不明朗。
节后的春运高峰，江城火车站走出来两个在火车上相识的农村青年马少飞和林秀芝。马少飞不甘心在一个小镇上当一辈子乡村教师，来江城寻梦，因一时找不到工作而陷入窘境。他的同学陆鸣，追求江城房地产巨头江云浦的女儿江玫，遭到江家反对，请出马少飞帮忙，马少飞由此认识了江云浦的秘书苏曼。林秀芝也来自农村，因家庭贫困而放弃了上大学的机会后，母亲让她到同江城办民工学校当教师，并寻找生身父亲。马少飞在苏曼的帮助下在股市上掘到了第一桶金，买下了民工子弟学校，开设了新的公司，却又受人陷害，身陷囹圄。马少飞出事后，林秀芝以最大的坚韧，做民工学校的义务教师，艰难地维持着学校的正常运转。几经磨难风雨后，马少飞决定放弃投机梦，顺应时代潮流，到乡村去办一所学校，实现当代青年真正的人生价值。
在好运街开了串串店的罗家是一个重组家庭，当年丧偶的罗爸带着一对龙凤胎儿女，离异的罗妈带着一个女儿，两人走到一起，婚后又添了小女儿，成为罕见的六口之家。罗家日子过得平淡而温馨，街坊邻里都称羡他们是个“好运气之家”。老两口期盼着儿女们自己的“小家庭”和这个大家庭一样幸福美满，殊不知儿女们都各自出现了家庭的危机或人生的阵痛，但孝顺的儿女们担心年老的父母无法承受，不约而同选择暂时隐瞒。最终儿女们在罗爸罗妈的帮助下，都找到了自己的幸福。作为医生的二女儿和女婿因为性格上的磨合问题而分开，历经考验后终于重新走到一起。乖巧的小女儿鼓起勇气重读大学，最终与二女婿的弟弟成为一对。
学习心理学的棠微微（蔡卓宜 饰）在研究生毕业之后还想要考取博士继续深造，哪知道她的决定遭到了父亲的强烈反对，为了破坏棠微微的求学计划，他甚至粗暴的抢走了女儿的毕业证书，并且下达了最后通牒，要求棠微微在28岁之前完成自己的人生大事。然而，此时的棠微微刚刚和交往多年的男友分了手，感情正处于低谷，想要结婚哪里是这么容易的事情。在父亲给予的巨大压力下，棠微微发现自己抑郁了。为了排遣心中的苦闷，棠微微开了一家名为“听说”的甜品店，运用自己学习到的专业知识进行自我治疗，在此过程中，一直被棠微微视作小弟弟的林燃（周翊然 饰）挺身而出，作为她最坚实的后盾，一直陪伴着棠微微。
