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《美娇娘探案社》主要讲述三个性格迥异的女性：事业型女性陈冰冰（朱佳希饰）；学霸型女性林月初（李圣钰饰）；运动活力型女性艾美丽（武金稚饰）。同是同学的三人阴差阳错的在一家中古杂货店得知一个可以穿越过去老式怀表的秘密，于是三人利用这块怀表开了一家“美娇娘探案社”，针对委托人身边发生的一桩桩奇案，通过一次又一次的还原案件原貌，找寻蛛丝马迹、突破重重疑云，使得一场场阴谋渐渐浮出水面.....
故事开始于民国初年，宁宝林（罗嘉良 饰）、李八一（黄俊鹏 饰）和苏明远（赵立新 饰）三个男人喜欢上了同一个女人，这个女人在留下了一个孩子宁五原（罗晋 饰）后撒手人寰。三个男人决定共同抚养这个孩子，分别成为了孩子的爸爸、父亲和爹。
温婉恬静的罗家大小姐罗爱莲，因突如其来的灾难，一夜间失去了一切，从人间富贵花被打入泥潭。经历重重困境，最终经历过九死一生的罗爱莲凤凰涅槃成为能文能武的镖局大小姐沈丹青（徐璐 饰），从此浴火重生，踏上手撕仇人的荆棘之路，开启了她的别样人生。沈丹青在复仇的过程中意外闯入了寻找丢失宝藏的徐将军（魏哲鸣 饰）视野，引起他的怀疑，这使沈丹青的这条复仇之路更加跌宕起伏、与众不同，两人在一次次惊心动魄的斗智斗勇中，相互成全，惺惺相惜，发生了一系列扣人心弦的故事。
腐败的政治头目谋杀了两个年轻儿子的反叛父亲。哥哥面临艰难抉择：是放下自尊，维持阿巴拉契亚山区艰苦的农场生活，照顾智力障碍的弟弟；还是冒着生命危险寻求复仇。当哥哥悄悄离开小镇去上学时，傲慢的头目自信满满，认为自己已经脱身——毕竟，没有学校会开设复仇专业，对吧？
