本剧讲述了锦衣卫惩奸除恶，匡扶正义的武侠故事。全剧着重描写主人公施敬遥，如何从迷茫中找到方向，由小人物一步步蜕变成英雄的成长史。同时塑造了皇帝朱常清兼济天下却出师未捷身先死的悲剧式人物。剧中通过紧凑的事件，探讨了父子由隔阂到理解，兄弟情深，化解国仇家恨等多重命题。
1996年，新泽西州高中的一支名为“黄蜂”的高中女子足球队前往西雅图参加全国锦标赛，她们乘坐的私人飞机在飞越加拿大时不幸坠毁在无人荒野的深处。幸存下来的队员最终在野外生存了19个月。25年后，承受着身心创伤的幸存者们发现当年在荒野发生的事情远远还未结束。
七年前，以奇诡惊艳的医术著称于江湖的姜家满门被屠，只外出采药的姜家小姐姜蝉侥幸逃过一劫，她在满地尸骸中发现了属于江湖第一杀手组织离刹楼十二离刹的令牌。作为离刹楼的顶尖杀手，十二离刹身份隐蔽神出鬼没，除楼主外无人知道这十二个人的身份与行踪。为了查清真相，姜蝉苦练姜家绝学明月引，其后化名画扇加入离刹楼。她找到了姜家灭门那日十二离刹中出过任务者的名单，追寻验证，最后那名单上只剩一个名字折柳，十二离刹之首，且是唯一一个活着从离刹楼隐退的前第一杀手。
神秘的苍梧国中，大将军羲明畏罪自尽，满门被屠，长女羲和（徐轸轸饰）自战场归来，也惨遭暗算。即将成为太子妃的她失去一切，重生为废柴沈千夜。怀着满腔不甘，沈千夜踏上了复仇之路，并与疑似凶手的跋扈小皇叔裴夙（叶盛佳饰）纠葛不休，在调查真相的过程中揭露苍梧国中暗藏的重重秘密，最终寻得光明。
大理寺正南风意与女牙人梦西洲因案相识，并结为师徒携手捉妖，正当两人情意渐深之时，梦西洲妖王真身现世并被心魔蛊惑控制，南风意也发现自己身体里有着梦西洲遗失多年的妖丹，为救心上人，南风意剖丹归还，并用尽最后生命与梦西洲联手抵抗，还无辜生灵以自由。
在上一季结尾中House大叔被送进了精神病院，这位医神大叔在精神病院会发生什么事情呢，那就尽请期待9月21日周一晚两集联播的House。
龙番市警局的法医大神秦明在一场海外案中，凭借高超的专业技能大展法医风采，一时名声鹊起。本应从此在高冷男神的道路上越走越远的他，却因为新晋法医助理陈诗羽的出现，发生了微妙的变化。秦明与林涛这对拆不散的“黄金搭档”，也因为怪力女法医的加入，工作上如虎添翼。三人组成的勘探小组 ，历经了一次次离奇，惨烈的重口味现场，并通过尸体上的蛛丝马迹，为龙番市的疑难杂案沉冤昭雪。然而，罪恶的滋长难以偃旗息鼓，一位幽灵般的杀手在城市中倏然崛起，此人行踪难辨，作案不留痕迹，甚至嚣张地在杀戮现场留下血字签名——清道夫。龙番市民的噩梦就此开始。
