《美娇娘探案社》主要讲述三个性格迥异的女性：事业型女性陈冰冰（朱佳希饰）；学霸型女性林月初（李圣钰饰）；运动活力型女性艾美丽（武金稚饰）。同是同学的三人阴差阳错的在一家中古杂货店得知一个可以穿越过去老式怀表的秘密，于是三人利用这块怀表开了一家“美娇娘探案社”，针对委托人身边发生的一桩桩奇案，通过一次又一次的还原案件原貌，找寻蛛丝马迹、突破重重疑云，使得一场场阴谋渐渐浮出水面.....
在漫画世界中，海棠国郡主长孙无恨被指婚给象熊国的贵族——昆家。然而她抵达之后却发现象熊国的民俗传统与海棠国截然不同，与其结亲的昆家竟允许她自由的从昆家五兄弟中选择一名心仪的人成婚。性格迥异的五兄弟，个个皆非常优秀。昆家老大尼玛益西，沉稳成熟的当朝丞相，是个面冷心热之人；血气方刚的老二黑马仁增，是个勇敢热情的人，曾从马贼手上救下长孙无恨；老三多金占堆是个机智多变的商人；老四白马嘉措是个淡漠名利，擅长礼乐的文艺青年；年仅九岁的老五噶尔苯达垅瓦迥，是智商爆表的神童，但和其他孩子一样天真无邪，因此与无恨的相处总能引发有趣的爆笑故事。
1910年哈尔滨爆发了一场百年不遇的鼠疫。这个城市无法再恢复原来的繁荣面貌了，从发病起，每天死的人从1个发展到180个，整个城市恐慌了。伍连德抵达哈尔滨后也被灾情的严重所震惊，经过3个月的调查研究，伍连德确认了病情的性质——肺鼠疫。于是他命所有人都要戴口罩，隔离病人。最后冒生命危险果断采取措施——焚烧尸体，从而彻底切断了传染源，一场大瘟疫被彻底消灭。
姜小汐（王晓晨 饰）曾经有个一个相恋了五年的男友陈炯（韩庚 饰），然而就在他们决定结婚的节骨眼上，陈炯居然做了落跑新郎。让姜小汐万万没有想到的是，当她再度见到陈炯时，对方不仅已经有了新的女友吕小雨（马瑞 饰），身为解聘师的陈炯还向自己递出了老板写下的解雇书。感情事业双双失败的姜小汐决定和现任男友汪聪（叶祖新 饰）去泰国散心，哪知道汪聪竟然临时放了自己鸽子，而她在机场竟然又碰见了目的地和自己想通的陈炯以及吕小雨。冤家路窄，在泰国，陈炯阴魂不散，但在同前男友相处的过程中，姜小汐渐渐意识到，陈炯曾经的爽约似乎另有隐情。
盛夏（李小冉 饰）是百里挑一的女博士，拥有高超的智商和严密的逻辑。在遗传病的威胁之下，感情生活一直空白一片的她终于开始认真的考虑起自己的终身大事来。公司高管秋阳（于和伟 饰）有过两段失败的婚姻，又遭遇了公司的经济危机，在家人的步步紧逼下，秋阳打算开启他的第三段婚姻。
