电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
当年在农村插队的周魏红美丽能干，是闻名的“红姑娘”，她爱上了比她小三岁的陈大志。大志考上大学，魏红也回城当小学教师，大志不惜和母亲决裂与她结婚。靠魏红的工资，丈夫读了大学研究生博士，成为大学副院长，举家到广州定居。夫妻间的共同语言越来越少，可她对丈夫无比信任。魏红的弟弟弟媳下岗，到广州来投奔她，魏红在家里办起了培训班。房间太小，大志要搬到学校住，和她分居。女儿陈悦大学快毕业这一年魏红才知道，大志外面早有了别人。魏红选择离婚，提前内退，回到了重庆开火锅馆。她认识了当年的学长，出租车司机葛大壮。大壮对魏红十分照顾和体贴，让魏红享受到被呵护的幸福。弟弟干涉这段门不当户不对的感情，让魏红为难。大壮帮助女儿陈悦走出了一段不健康的迷恋之后，解除了魏红的心病，也让周魏红看到只有大壮是可以交付终身的人。
中原江湖，“老伯”孙玉伯（刘德凯饰）的孙府与万鹏王（刘永饰）的十二飞鹏帮相互对峙。老伯膝下一子孙剑（于洪亮饰）、一女孙小蝶（陈意涵饰），两大股肱之臣，以及得力助手律香川（黄维德饰），还有一处秘密打探江湖动静的基地“快活林”。“快活林”的负责人高寄萍（王艳饰），人称“高老大”，手下有四名秘密杀手：叶翔（贺刚饰）、石群（张昊饰）、孟星魂（陈楚河饰）和小何（郭鑫饰）。高老大因恼怒老伯的遗弃，而指派孟星魂刺杀老伯之命。本欲结束杀手生涯的孟星魂，却卷入了一个个背叛阴谋之中。他与孙小蝶的情路也一波三折。然而在兄弟、朋友的帮助下，孟星魂凭借高超的武功和过人的智慧，揭穿并粉碎种种阴谋。江湖两大帮派均损失惨重，遂各自收兵、休养生息，江湖复归暂时的平静。
前CID组长白庆雄（陈汉玮饰）成立“悬案侦探社”CCI，并以私家侦探的身份协助调查20、30年前无法侦破的悬案，为死者家属查出真相，解答心中疑团。自知一人力量单薄，白庆雄找了前下属黄渝阳（林慧玲饰）、私家侦探洪俊焱（陈泂江饰），以及后来脱离嫌疑的蓝海峰（福地祐介饰）加入阵盟，帮忙查案。
