《与神的约定》讲述为了救活垂死的孩子做出超越世界伦理道德的选择的两对夫妇的人情爱情电视剧。
经营音像店的美丽女子程桦（韩雪 饰）因走私盗版光盘而被判处有期徒刑一年，其父亲也突发心脏病倒地。在丈夫邵军（蒋毅 饰）的安排下，他们夫妻假意离婚以保留程家资产。而事实上，这一切都是心怀叵测的邵军怀着复仇的目的安排策划的。深爱丈夫的程桦好不容易等到重获自由的那一天，却发现邵军正准备与安氏集团的美丽千金安丽娜（于娜 饰）步入婚姻殿堂。对他来说，所谓的爱情都只不过是实现荣华富贵的工具棋子而已。
李萍（梅婷 饰）是一名烟厂的女工，怀揣着对爱情的幻想，她将一张字条偷偷藏在了烟盒之中，正是这张字条让一个名叫吴天亮（王志文 饰）的男人走进了李萍的生活。顺理成章地，李萍和吴天亮结婚了，可是，婚后的生活却并不如李萍所想象的那样美好，倒是吴天亮的部下王小毛（佟大为 饰）和李萍十分投缘。终于，李萍向吴天亮提出了离婚，之后，她名正言顺的和王小毛走到了一起，两人育有一女，生活很是幸福美满。好景不长，在一次见义勇为中，王小毛英勇牺牲了，巧的是，吴天亮也刚刚失去了他再婚的妻子，就这样，李萍和吴天亮再次相遇了，会有怎样的故事发生在两人之间呢？
