潘彬彬（陈浩民 饰）和秦芳（佘诗曼 饰）是艺术学院的同学，两人成长于完全不同的家庭之中。两人相遇、相知，并且最终双双坠入了情网中。两人不知道的是，他们彼此的父母曾是恋人。父母反对他们的爱情，只有秦芳的好友钱姗姗（薛佳凝 饰）支持他们。经历了重重考验后，潘彬彬和秦芳决定私奔，两人来到一个陌生的城市开始新的生活。然而，生活的艰辛不断冲击着他们，使他们身心疲惫。最终，潘彬彬受不了这种苦难，沦为了无业游民。潘彬彬并不知道的是，此时的秦芳已怀上了他们的孩子。
该剧借由“灵魂互换”的强设定展开，讲述了新人戏剧导演聂伟（崔雨鑫饰）和女友悦悦（洪一可饰）两人从校园初入社会面临的种种难题和考验。刚毕业一年的聂伟一直接不到戏拍，经历从明星学长到送餐小哥的巨大心理落差，沉重打击了他的自信心，也导致了他和悦悦的分手。此时落魄的聂伟看到一家科技公司在巨额奖金召集产品测试员，为了凑够剧场的租金聂伟当场签了合同，因此与前女友悦悦互换了灵魂，两人开始了分手后又被迫体验对方生活的搞笑之旅。
剧情以现今女性身兼多职，既要照顾家庭又要兼顾事业，面对社会标准、迫人生活及舆论压力，女性往往承受很多不必要的压力为主题。《熟女强人》透过七个女性去探讨及穿梭一些大胆的话题，包括雪卵、争抚养权、同性恋、性上瘾、换妻、爸爸去哪儿及脱单等等。
官方宣布第六季
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