故事发生在明朝万历年间，德高望重受人敬仰的楚留香（朱孝天 饰）来到云来客栈，寻找天下第一美女鱼尺素，同在客栈的还有身为各门派帮主的左又铮、西门千，以及龟兹王爷扎木合等人。灾难忽然降临，客栈的一干人等均因为中了“天一神水”的毒而不治身亡。神水宫的宫南燕指认楚留香是幕后黑手。为了洗清身上的不白之冤，为鱼尺素报仇，楚留香开始调查事件的真相。
Day（小面包饰）和Night（Dew饰）分别出生在闰日（2.29）的正午和午夜，他们是被诅咒之人，每四年一次的闰日不仅标志着自己的诞生，也预示着所爱之人的死亡。
有“打工菩萨”之称的抠门学霸苏子滢做兼职模特时偶遇比自己小一届的冷脸油画大神叶峻成，两人在相处中互相治愈彼此的“怪病”与童年阴影，却也渐渐陷入感情漩涡，开启一段“两人三角恋”的宿命故事
乔曼（林允 饰）和南生（林允 饰）是自幼被迫分离的孪生姐妹，一晃眼多年过去，已经长大成人的两人重逢了。乔曼爱上了名叫林和平（宋威龙 饰）的男人，可是此时的林和平正在和南生恋爱，于是乔曼只能将这份迟到的感情默默隐藏在心底。遗憾的是，林和平与南生的恋情最终没能够走到最后，分手后，乔曼成为了林和平的同事。许榛生（郭乐 饰）一直暗恋着南生，趁此机会，他向南生表白，后者接受了这段感情。然而，就在两人决定携手步入婚姻殿堂之际，南生发现自己患上了不治之症，为了不拖累许榛生，南生选择了离开。她并不知道的是，无论是许榛生还是林和平，都还在深深的爱着她。
许多罪犯都低估了科伦坡警探，这位身穿皱巴巴风衣、开着破旧汽车的凶杀案调查员，表面上看起来笨手笨脚，但实际上却是个不称职的笨蛋。他对每个嫌疑人都彬彬有礼，而且总是滔滔不绝地谈论他的妻子（虽然我们从未在任何一集中见过她，但许多人认为她后来拥有了自己的剧集，由凯特·穆格鲁主演，也就是后来因《星际迷航：航海家号》而闻名的演员），这让即使是最狡猾的凶手也放松了警惕。尽管观众在每集开头都目睹了谋杀过程，但看到凶手在看似完美的谋杀中犯下的种种错误，仍然会感到意外。
