《4400》讲述了4400名被外星人绑架者返回地球后的故事。用执行制片人的话来说，这些故事讲述了人们如何应对创伤性变化，而这些变化是由未知的事件和原因所驱动的。他们中的一些人受到了神秘的影响，一些人拥有了某些能力，有好有坏，所以这部剧的一部分内容就是观察他们如何适应自身内心的这些变化。
心地善良的母亲（全度妍 饰）奋力应对竞争激烈的补习班界，帮助女儿（卢允瑞 饰）挤进一位数学名师（郑敬淏 饰）的课堂。
炎帝（郝一平 饰）在取得灭魔之战胜利时，遭伏魔突然袭击，被压在镇魔石下。伏魔天神义和（张天舒 饰）盗得炎帝日光神镜，杀死刑天（吴奇隆 饰）击伤夸父（温海波 饰），受伤的夸父救走刑天的儿子后羿（李解 饰），逃往北极冥海之下。刑天死前神力已凝在后羿体內，将来只有后羿能战胜义和。义和欺骗众神说炎帝乃被刑天压在炎谷中，将有千年之劫。偷梁换柱的义和成为神界天帝，但对逃走的夸父和后羿一直心存恐惧。他隐瞒內心罪恶，表面上对炎帝女儿精卫（舒畅 饰）疼爱有加，风神西王母（贾娅 饰）怕精卫横遭不测，一直将她带在滛池。千年之后，后羿成为神射手，精卫也辩明了真正的敌我，她决定联手后羿去打共同的敌人义和......
自诩能算生死劫的“预言家”，却命丧情人之手；失踪女主播人间蒸发，只留下数千万播放的影像；已死之人竟能照常回复消息，而宿舍惊现尸体。还有死而复生的女友、水窖中的孤坟、后备箱里的遗体……假冒富豪的骗子、号称挽回情感的大师、教唆杀人的神秘女友。每起案件都藏着一位披着伪装的“奇人”，每个谜团都是一桩颠覆认知的“诡案”。
该剧以“三线建设”为背景，讲述的就是上世纪六七十年代一场真实发生在西南十三省的战略大迁徙事件。该剧通过闻一达、梅湘云等三线建设者的工作生活，演绎了他们在那特殊的年代所经历的痛苦和欢乐、豪情与浪漫，讴歌了两代三线建设者献身大西北的奉献精神。
