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剧情以现今女性身兼多职，既要照顾家庭又要兼顾事业，面对社会标准、迫人生活及舆论压力，女性往往承受很多不必要的压力为主题。《熟女强人》透过七个女性去探讨及穿梭一些大胆的话题，包括雪卵、争抚养权、同性恋、性上瘾、换妻、爸爸去哪儿及脱单等等。

夜幕下的汉东省京州市，看似平静的官场霎时间阴云密布。国家部委项目处处长赵德汉涉嫌受贿，遭到最高人民检察院反贪总局侦查处处长侯亮平（陆毅 饰）的突击调查。与此同时，侯亮平要求在京州市反贪局担任局长的老同学陈海协助调查有行贿嫌疑的京州市副市长丁义珍。陈海嫉恶如仇，准备行动， 却被检察长季昌明拦下，一同前往省里汇报。此前汉东省由省委副书记兼政法委书记高育良和省省委常委、京州市委书记李达康（吴刚 饰）截然分为“汉大帮”和“秘书帮”两派，新来的书记沙瑞金（张丰毅 饰）则无疑打破了两派的平衡。狡猾的丁义珍得知消息后潜逃海外，随后大风厂拆迁风波揭开了京州市乃至汉东省的官场黑幕。一场反贪风暴即将掀起……本剧根据周梅森的同名小说改编。

不仅仅是“反特＋爱情”，不仅仅是“琼瑶＋苦情”，不仅仅是“希区柯克+基督山伯爵”，不仅仅是“红粉+暗算”，我们就是特立独行的《大镇反》！是建立户口，好人坏人都人心惶惶，无处可逃？是人与人之间勾心斗角，互相检举，尔虞我诈？还是老鼠、苍蝇、蚊子、臭虫，在一场人民战争中精神崩溃，狼奔豕突……1950，广播里正在宣传户口制度，突然一声“哐当”的巨响，沈寒秋紧张得白色的吊带裙一肩滑落了，阳光照在她满是青紫伤痕的胳膊：对面河边的青年苏明涛高唱着《喀秋莎》，骑着自行车在河岸边，沈寒秋叹息了一声，她的生命和一切美好的东西都无关。桌上有两张神秘字条，一张写着“T55”，另一张却写着“我的自首”。两人在桥上意外地邂逅了。失魂落魄的苏明涛追着沈寒秋来到区政府，却因为政府正给一群妓女们发证而大闹了区政府。突然一声巨大的爆炸声，血肉横飞，特务土匪勾结起来正攻打区委。苏明涛抱起被气流冲倒的身上绑着炸弹的沈寒秋发疯似的往医务室跑，就在定时炸弹还有7秒爆炸，苏明涛准备剪掉最后一根线时，沈寒秋按住苏明涛的手，不让他拆炸弹，为什么……战斗更加激烈了，苏明涛和纺织厂的李小圆背对着背，一起投入了战斗，沈寒秋突然对自己的生命失去了信心，走进了枪林弹雨中……半年后，沈寒秋和苏明涛重逢了，他们彼此都清楚记得他们已经分别了188天。再次相遇的喜悦尚未燃烧为激情，沈寒秋就对苏明涛冷若冰霜，可以保持距离。当每个人都将特嫌T55的的帽子扣在沈寒秋的头上时，苏明涛却坚信自己心爱的人的清白。他向每个人解释，去言桥中学外调，沈寒秋被抓后，翻爬公安局的墙头，笨拙地用枕套缝丑娃娃。当宣布沈寒秋要被枪毙时，他去冲闯公安局，甚至用枪对准自己脑门胁迫他们放人，最后发疯一样地挖着监狱的墙直至双手鲜血淋漓……苏明涛兴高采烈地向劫后余生地沈寒秋求婚，沈寒秋心痛地为他包扎血肉模糊的双手，却惨然拒绝了他的求婚。