《迷失》第五季开播前就有编剧透露，将会有一名重要角色死去，而之前剧集中埋下了多重伏笔，也将会逐渐收拢，谜底慢慢揭开。这一季主要讲述“六位离岛者为什么要回去”。虽然《迷失》已经有六季完结的大框架，但是第五季的挑战也不小，在第四季那么多冲突制造完之后，剧情的节奏和爆点恐怕会有所放缓。《迷失》中依然有很多很多的谜底有待揭开，这也是剧迷一直牵挂的。和以往闪回闪前的叙事方式不同，第五季主要是岛外和岛上生活的叙事方式为主。
故事发生在1943年敌后抗日根据地冀中小镇安邱城。此时我军势力不断发展壮大，周边数座县城都被解放，安邱城中的日伪无不人心惶惶，各思退路。经营一间驴肉馆“鼎香楼”的大伙计蔡水根（饰）颇得日伪赏识，而他实际上是将敌人玩弄于股掌之上的地下共产党员。在蔡水根的带领下，几位共产党员展开了英勇无畏的地下抗日活动。
平安镇 “富贵山庄”，是江湖上最大帮派“百佬会”的驻地，渴望退休的三位长老为把子女林太平、王动、燕七培养成接班人，不仅中断了他们的生活费，还试图通过制造难题加速子女的成长。不料半路杀出的平民侠客郭大路扰乱了他们的计划。他与三个少侠结为好友，办武馆、报馆、戏班、侦探社……非但越折腾越穷，还引来对手的趁虚而入……同时，四少侠还要面临内部团结、敌对势力、爱情纠纷等问题。渐渐地，他们有了谋生能力，互相惺惺相惜，爱情关系也纷纷开花结果……当三长老决心把长老之位传给三少侠的时候，少侠们却拒绝了。他们觉得，在平凡中给自己和别人带来欢乐的人也是英雄。
本剧以消防局的通信指令中心为舞台，描绘了站在用一部电话维系生命的“最前线”的指令调度员们的“现实”。指令调度员们应对紧急通报，发出适当的救护车、消防车出动指令。他们是拥有各种技能的消防、急救专家集团，运用通信技能和医疗知识，为了挽救濒临危机的“生命”，每天倾听“声音”，用“声音”拯救“生命”。
