《谁家的孩子》第二季延续第一季的故事，孩子们都长大了一岁，仍然是一群快乐的小学生。急公好义的夏子鹏，调皮捣蛋的邱阳，聪明伶俐的诗琪，古灵精怪的雪灵，还有品学兼优的表哥璨彬。新的学年，他们身边多了一群新的朋友，机灵鬼文辉，小不点天天，新班长小蔓，开心果安安，他们的学习和生活依然是丰富多彩，他们的家长依然是爱恨交加。他们自我的意识在苏醒，开心和烦恼敲打着他们的心窗，身边的世界开始展示出更多更复杂的层面，他们继续享受着快乐的童年，收获着身心的成长，也经历着磕碰和摔打。
一家人到重庆旅游回来后，赵亚平为了赵奕欢的学习和生活举家从南京搬到了盐城，但是一大家子搬到盐城以后却出现了各种不适应。王晓娟的前夫贾有财不请自来，还把继子游小毛留在了家里。游小毛虽然调皮捣蛋，但他小发明也让人另眼相看，逐渐得到大家的认可。这时贾有财的债主找上门，游小毛带领小朋友们沉着应对，打败了债主，自己也终于和父母团圆了。
香港SARS疫潮过后，人们终于从阴霾中走出来。脑外科医生程至美突然得知前女友的死讯，情绪崩溃，极度自责抑郁。法医岑雅晴伴其左右，鼓励他重新建立信心。急症室医生黎国柱结束了与女友的恋情，却卷入与骨科医生叶淘及见习医生曾淑淇的三角恋中。不幸感染SARS的心脏科医生林敏智留下后遗症，为保全名声而隐瞒病情，却令病情日益恶化。妇产科医生万安生与急症科医生向众仁正计划共同生活，然而却因护士戴玉莹的介入而面临一场情感考验。
于静和顾家辉结婚三年始终忙于事业，无暇备孕。婆婆携外甥女不请自来强势催生，险些将小两口的婚姻推到危险边缘。让人没想到的是这场闹剧的背后其实暗藏着巨大阴谋，最后婆媳二人联手，共斗老谋深算的前公公…
高二下学期，处在浮瓜村食物链顶端的苏翘同学迎来了新同桌林子路，来者不善，这个男生简直是天降扫把星。他害苏翘跌进泥坑在学校被罚,更离谱的是要借住苏翘家，抢了她的卧室。苏翘心心念念都是“同学，你什么时候从我家搬走？”。 之前是个小艺人的林子路不仅没搬走，还很快跟同班的关今今、房梁、王年宇成为好朋友，酷帅男孩逐渐被同化为显眼包。他们一起干农活、一起经营小卖部、一起赶海、一起学习、一起在老屋冒险中享受着来自彼此的治愈。房梁多年来的不懈告白得到了关今今的回应，而林子路在临走前和苏翘互相告白，至于王年宇，他心里只有养猪。 高三来临，每个人都有了更清晰的目标。他们约定在大学再见
