本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升饰）为救爱女（朱亚娜饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步，前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢？

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第01集

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　　此后故事由以下4段爱情故事交织展开：
　　琦琦开始用各种方式挑战周奕的道德底线，一次醉酒后，两人在同一张床上醒来。琦琦没有明确告诉周奕实际发生的事情，从未有过恋爱经历的周奕以为两人有了关系。虽然一直渴望着完美的婚姻，但严守道德的周奕还是决定对琦琦负责。之后琦琦和周奕开始经常性的见面，琦琦依旧满不在乎的拿周奕取乐，周奕深感烦恼，两人看似冤家路窄，其实已经产生了感情。琦琦终于良心发现，告诉了周奕实情，两人其实什么也没发生。周奕在孤儿院偶遇了心中的女神，琦琦作为朋友给她出谋划策，帮他追求。女神误会了周奕和琦琦的关系，琦琦又帮助周奕解除了误会。但到了最后关头，周奕还是发现琦琦才是他的真爱。
　　尔非对叶吾舞并未死心，经常出现在叶吾舞面前，过分深情地望着她，但叶吾舞并不愿意和他重归于好。终于，在周奕的生日会结束后，尔非成功接近了叶吾舞，叶吾舞在自己强烈的感情中失去了控制，同尔非和好了。可第二天叶吾舞就醒悟过来，重新拒绝了尔非。叶吾舞为了早日完成测评脱离这个是非之地，叫了自己的同事刘明来帮忙。尔非看到叶吾舞身边多了异性，又起嫉妒之心。尔非遭受这种打击，一方面对叶吾舞死缠烂打，另一方面，追求他人好感的潜在需要让他在不经意间吸引了乐瑶。两个人开始有些暧昧。尔非认识到自己不该纠缠叶吾舞，便试图用心和乐瑶相处，却因为乐瑶无意提及尔非前女友被尔非一怒赶走。被赶走的乐瑶险些遭受歹人袭击，这件事让尔非彻底认识了自己的错误。
　　方子禄看到妻子芭比陈一条可疑的短信，和芭比陈的助理乐瑶长谈，动之以情，让其监视芭比陈。乐瑶是个忽视自己内心需要的人，她很能体会别人的意愿，却不知道自己的立场。乐瑶被方子禄感动，想要帮助他，却又觉得对不起爱护自己的芭比陈。为了逃避内心的纠结，原本就是ACG狂人（动画、漫画、游戏）的宅女乐瑶更加沉浸在二次元中。方子禄发现妻子越来越多的神秘行踪，更加疑虑。一次，他跟踪了芭比陈，发现她去了一家医院。芭比陈察觉了乐瑶和方子禄的监视，暴怒，拍给方子禄一纸离婚协议离去。方子禄寻找妻子，才意外得知妻子患了乳腺癌，一直在秘密就诊。这才幡然醒悟，原来是芭比陈不愿示弱的性格，让她不愿透露自己的病情。两人一番波折后重归于好。
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