该剧讲述上世纪三十年代初，日本占领中国东北三省，在一列从哈尔滨开往奉天的列车上，一方面日本人进行细菌战筹备中，秘密对相关生化专家及重要物资进行转移；另一方面南满伪政府中央银行将通过铁路秘密运送大批黄金，国民党特工乌鸦计划炸车夺金；除此之外，共产党秘密据点在此间也被乌鸦袭击，抗联特工队队长林胜男计划抓捕乌鸦。各方焦点汇集，在全长六百余公里的南满铁路沿线上演中国版火车大劫案。
电视剧《大汉口》以辛亥革命为发端，以陆氏家族从辛亥革命到新中国建立近半个世纪的悲欢离合为表现空间，折射出近现代中国历史中发生在武汉的多次风云际会以及民国时期种种社会现实和人生百态。该剧通过一个家族三代人，三个兄弟不同的人生信仰和选择，把家族的兴衰沉浮融入到宏大的历史叙事中，抒写了一部精彩沧桑的近现代中国历史画卷。
一场突如其来的车祸，让医药业巨头祁仲集团那懦弱、隐忍的二儿媳妇米悠（丁燃 饰）性格大变。之后她发现自己所遭遇的车祸并不是一场“意外”。与此同时，祁仲集团新任CFO韩亦承（李九霖 饰）正暗中调查该集团多年前非法试药的事儿。于是，离婚后的米悠与韩亦承联手，互相配合一起调查幕后真相。
白色恐怖时期，夏明穷尽心智造就了周剑雄与魏天怡这条谍报生死线。夏明被捕后，由于特务诬陷周剑雄为叛徒，为了解脱罪名，周剑雄与隐藏的敌人斗法。为了查清上级被捕前交易中的黄金账号，周剑雄进入英人监狱解救夏明。段峰被坑害入狱，伪装迷途知返，两个对手暂时联盟，共同越狱。 在魏天怡帮助下，周剑雄与段峰越狱成功。卧底“野鸭”被识破，并死在魏天怡枪口下。三人查清楚黄金账户实则是日本人制作的伪币模板，段峰原形毕露。两人最后一战，段峰终以失败告终。周剑雄将模板销毁。破坏了敌人对解放区的经济扫荡。新一年的开始，周剑雄与魏天怡重建了上海地下情报线。两个人再次投入新的战斗。
1976年，一场7.8级地震，把王大鸣、林智燕小两口，双双埋在矿医院。六天七夜后，王大鸣获救，醒来得知：身怀六甲的妻子没了，老爸没了。左邻右舍，家家戴孝。在震后忘我工作的日子里，陶瓷厂女工杨艾闯进王大鸣的生活。杨艾父母双亡，大姐全家殁于地震，只撇下个震成了哑巴的小儿子。王大鸣和杨艾做了半路夫妻。王家和林家，已搭伙过成一家子。除了老妈冯兰芝、老丈人林兆瑞、小舅子林智诚、小妹王卫东，刚收养的隔壁刘家俩半大小子，现今又添三个新成员——杨艾两姊妹和小哑巴孙磊。九口人，六个姓，非血缘组合一家子，经过地震、非典、情感纠结及癌症折磨，在改革开放时代变迁中，挣脱震后困厄，最终重建幸福家园。
高中生车恩尚（朴信惠 饰）是个打工狂人，她与单亲妈妈相依为命，过着黯淡的日子，是个不折不扣的“贫穷继承者”。金叹（李敏镐 饰）是韩国首屈一指大企业帝国集团的继承人，长相帅气，身世显赫，生来便拥有一切，然而他是个私生子，被同父异母的哥哥视为眼中钉，“流放”到美国留学。为了找姐姐，恩尚独自来到美国，发现姐姐风光的生活全是谎言，在梦想崩溃之时，恩尚意外遇到了金叹。经历了哭笑不得的事件后，金叹把无家可归的恩尚带回家。随即金叹的未婚妻闯上门来，自此，灰姑娘与王子公主们结下一段孽缘。命运的齿轮持续转动，恩尚和金叹的相遇没有终止在美国。回到韩国后，恩尚转学到富家子弟云集的帝国高中，高智商坏公子崔英道，财阀大小姐李宝娜，这些令人羡慕的18岁继承者们逐一登场。
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克里斯利家的兄弟姐妹们在父母入狱后逐渐适应新的生活，萨凡纳一边抚养年幼的弟妹，一边寻求正义，而蔡斯则要应对个人挑战和新的商业冒险。
一次偶然中，苏蔓（张钧甯 饰）和自己曾经的暗恋对象宋翊（贾乃亮 饰）重逢了，心中旧情复燃的苏蔓毅然决然的辞掉了前前途一片大好的工作，“潜伏”到了宋翊所在的公司成为了一介小小职员。苏蔓的顶头上司是名叫陆励成（钟汉良 饰）的男子，同时他也是宋翊最大的竞争对手。一门心思想要接近宋翊的苏蔓和陆励成之间闹了不少的矛盾，但是，随着时间的推移，苏蔓身上那种永不言弃的精神竟让陆励成为其深深着迷。终于，鼓起勇气告白的苏蔓获得了宋翊的积极回应，见此情况，伤感的陆励成默默退出。许怜霜（韩熙庭 饰）的出现让苏蔓和宋翊之间的感情产生了裂痕，与此同时，陆励成重新出现在了苏蔓的身边。
爱好写作的少女南星（沈月 饰）在许愿时意外召唤出了自己书中的反派角色萧无敌（陈哲远 饰），聪明狡诈的萧无敌刚来到这个世界，就对南星连威胁带勒索地住到了南星家隔壁，两人开始了鸡飞狗跳、打闹不断的邻里生活。
