《快乐东西4》是一部动画情景喜剧 ，以描写中国老北京胡同中，一对孪生兄妹的家庭生活为题材，故事中的人物个性鲜明、生活气息浓郁、平易近人的情景喜剧风格轻松自然。影片在暴笑的同时，突出刻画中国人特有的亲情、友情与爱情观念，使人在放声大笑的同时，领悟出真正的生活内涵。
2772年，一颗来历不明的流星撞击地球，彻底改变了地球和部分居民的生活。经典动画《乐一通》人物的后代也参与其中，他们成为了拥有超能力的英雄，却依然保留着祖先古怪的性格。
4月。下雨的早晨。开始凋零的樱花被雨滴打落，漂浮在积水之上。学生们撑着五颜六色的雨伞，穿过高中的校门。“早啊，莲”。鞋柜前，裤袜湿透的莲被由亚搭话。略显忧郁的莲回过头去，看到全身湿透的帆美蹦蹦跳跳地走来，热闹地说着话。3个女学生没啥营养的对话，向教室宣告了新学期的来临。少女们无可替代的宝贵时间向前飞逝，季节渐渐转变……
马德拉斯（小林沙苗 配音），一位行迹诡异的杀手，活跃在卡萨索尼卡王国内战的战场之上。玛格丽特（桑岛法子 配音），一笔价值不菲的遗产的唯一继承人，从小打到都是养尊处优的大小姐。这两个表面上看来毫无关联的女子，其唯一的共同点就是都失去了记忆。而玛格丽特唯一记得的，只有“马德拉斯”这一个名字。
三剑客成功拯救完水果世界后，由于在花果山大合唱庆祝胜利造成第七层的崩塌，直接伤害到七色彩莲。为求保住彩莲，东方求败被外人蛊惑利用，接受了人类世界的忍术和其他技术去抢救彩莲，但同时也成为了拐带水果们的帮凶。方丈与果姥上山探望东方求败，无意间看出当中端倪，东方求败有灭口之意。三剑客赶到之时，方丈与果姥为保存实力，不单一个装疯扮傻，一个诈死，还出狠招将三剑客打落悬崖，并且疯言疯语，让众人误会三剑客，促使三剑客再无立足之地，必须远走他乡，从而避开东方求败的迫害。
