故事发生在20世纪90年代。李春生（唐曾 饰）是一名矿工，努力工作没有一天倦怠的他获得了国家颁发的劳模称号，在庆功宴上，李春生邂逅了名叫白洁（徐小飒 饰）的女子。白洁刚刚踏出大学的校门步入社会，身上洋溢着青春的气息和年轻的活力，这深深的迷住了李春生。然而，李春生和白洁之间的感情遭到了白洁家人的强烈反对，他们觉得区区一名矿工根本就配不上身为大学生的白洁。
童语（张翰 饰）、郭崇（杜淳 饰）、李杰森（黄宥明 饰）、向小飞（经超 饰），四名性格各异、来自五湖四海的大学好友，共同历经青春，如今已过而立。2020年上海，成为人工智能工程师的童语、大学老师的郭崇、品牌店长向小飞、西餐厅厨师李杰森，四个男人变得成熟稳重，然而四人却都有着男人们的困境。童语面临着研发的巨大困难，郭崇在稳定的工作中失去了激情，李杰森难以突破瓶颈，向小飞则在金钱与理想中挣扎徘徊。四个男人面临着典型的中年危机，互相扶持，在坎坷中寻求突破。而四个人也在各自生活中遭遇了爱情，童语与公司女管理者许多（王晓晨 饰）情感起伏，郭崇与毕业生艾米（李浩菲 饰）若即若离，李杰森追求着自己的偶像微博作家岳子茜（张雅玫 饰），向小飞则与商界女强人刘胜男（肖涵 饰）闪婚。情感之路，远比事业更加曲折。最终他们在这个最好的年代里，拥抱事业，拥抱爱情，走向成熟，走向更好的自己。
事业受挫的心理医生李乐怡与闺蜜瑶瑶经营餐厅，以美食与心理学相结合烹饪出治愈美食，治愈食客的同时李乐怡也解开了心结收获爱情。
秦代安陆县令史喜，因未能洗刷秦娥故杀之冤被判秋后问斩，而遭到秦娥诅咒的令史喜穿越到现代意外化身律师秦立喜。他靠童乾特训掌握现代法律思维，联手策反茉莉，捣毁黑四操控的网赌网贷诈骗链条，更以古今律法思维，成功为被控故意杀人的童乾作正当防卫辩护。领悟古今律法相通的令史喜，托付律所后重返秦朝解救秦娥。
漫画家苏小贝与笔下主人公傅子修异界邂逅，还成为了他的未婚妻！两人在相处中，情感悄然升温，但故事人物逐渐脱离掌控，剧情发展也走向意料之外。苏小贝为化解危机重返现实，她和傅子修的缘分却还在继续......
本作品改编自村田浩二的同名漫画，是 2021 年 4 月播出的电视剧《高根之花》的续集。在前作中，高峰花，又名“花”，是一位非常成功的白领，但她的恋爱水平却只相当于小学生，并爱上了无用的员工若木刚，比她年轻。 《高根之花小姐2》以花和若木开始了一段非常纯洁的关系。
