在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
刘欣桐（周冬雨 饰）是出生在穷苦之家的平凡女孩，然而，拮据的生活并没有消磨她对于未来的热情和期望，正相反，生活的历练使她能够常常保有积极乐观的心态。一次偶然之中，刘欣桐和母亲住进了百万富豪纪百均（冯大路 饰）的家中，在这里，刘欣桐结识了纪振宇（贾景晖 饰）和纪智珍（叶青 饰）兄妹两。
世代研究医术的神木族少年木星尘，救下误闯领地的医药世家之女叶云裳，为逃避皇族内斗而随她一起来到民国乱世，却遇上罕见瘟疫，木星尘凭借青囊术拯救了众生和本族，经历各类诱惑与爱情的考验，最终成为一代医尊，最后他放弃王位，和爱人叶云裳云游人间，济世众生。
1977年冬，青梅竹马的春雪和麦茬相约一起参加高考。考试前夕春雪家中突遭变故，不得已嫁给了金沙窝村的高石条。麦茬一气之下离家出走。麦茬的父亲梁传根为了证明自己的身份，一直在寻找当年的部队。春雪婚后遭遇家庭暴力，提出离婚，通过招工进入县里的服装厂，却因流言被厂里开除，走投无路之时被 幼时的伙伴条子所救，回村成立了自己的缝纫社，重燃对生活的渴望。在外闯荡的麦茬学到了一手烧砖技术，在县委栗书记的鼓励下，回到家乡搞活了村里废弃的砖窑，随后春雪被选为村支书。在春雪和麦茬的带领下，贫穷的小山村成了省里经济发展示范村。梁传根找到了自己的部队，春雪也渐渐对麦茬重新打开了心扉。进入新世纪后，砖窑和服装厂被关停，春雪的女儿高天骄毕业回村，意识到土地和粮食才是农民的根，带领村民发展种植绿色粮食蔬菜，成功进行产业转型。
女主刘芊芊（成果 饰）是母胎solo的女程序员，她用代码创造了一个符合所有女生幻想的“完美男友”，而本该是游戏人物的南宫（易恒 饰）却意外来到了现实生活中，以专一深情的甜蜜攻势，和芊芊开始了一段浪漫美好的跨次元恋爱故事。
第三季也发生了各种各样的奇怪事件。科学犯罪对策团队能否用最先进的科学解开并解决这些“禁忌事件”？
