在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
恋爱纪念日当天，蒋瑶满心欢喜，偷偷带着精心准备的爱心礼物，躲进男友温言的办公室柜子里，想给他一个惊喜。可柜子外的对话，却让她瞬间坠入冰窖。温言坦言和蒋瑶在一起全是逢场作戏，只因全公司只有蒋瑶的肾源与陈暖配型成功，他接近她，不过是为了给青梅筹肾。蒋瑶这才醒悟，温言追求她的时间，恰好就在公司体检之后。她透过缝隙看着两人相拥，心口彻底冰凉。
张泰山（李准基 饰）是个三流小混混，赌钱陪酒陪睡，日子过得相当糟糕。这种自暴自弃的生活因为徐仁惠（朴河宣 饰）的出现而改变，这个阔别多年的初恋女友告诉他，他有个8岁的女儿，现在患有白血病，需要他配对血型。张泰山一颗死灰的心因女儿的出现而重新燃烧，让所有人惊喜的是，泰山与女儿的骨髓匹配，医院随即安排了手术日子。与此同时，一个巨大的阴谋在等着张泰山，他被打昏在一个谋杀现场，等他醒来后，警察以杀人罪将他逮捕。他明白这次的事件其实是黑帮老大所为，他又要替他顶罪替他坐牢。与以前不同的是，如今张泰山心中多了一个牵挂，那就是女儿。距离骨髓移植的日子只有两周，约定的时间一日日近了，张泰山必须逃出去……
该剧背景设定在人类餐桌上的新鲜肉类消失后的人工培植肉时代，讲述结束人类食用动物数百年“支配”与“被支配”关系的生物科技企业BF掌握了培植肉市场，在呈现快速增长势头的时期，企业内外陆续出现了质疑BF代表行为的人。
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沈笑为了向高中的同学和老师证明这个世界上除了上大学外，还有更多证明自己价值的机会和岗位，报名参了军，成为了北港市消防部队的一名消防战士。在部队里，沈笑是一个训练成绩和调皮捣蛋同时冒尖的“刺头兵”，他凡事都要抢个头功出个风头，以期证明自己。后来，面对高中队和老兵黄福生的教诲，面对烈火中战友义无反顾的牺牲，他终于明白了一个道理，军人的价值和荣誉，不是建立在虚荣心和面子之上，而是建立在祖国和人民的利益之上，当兵王，出成绩，不是为了自己，而是为了他人。
