在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
故事发生在一间名为“仁华”的医院之中，出身卑微的叶春萌（白百何 饰）凭借着自己的努力和奋斗，过五关斩六将，最终成为了医院中的一名实习医生，这得之不易的工作机会和医院中严格残酷的淘汰制度让好强的叶春萌承受着巨大的压力。周明（陆毅 饰）是叶春萌的导师，在医院里，他的腹黑和毒舌无人不知无人不晓，尽管周明一向待叶春萌十分苛刻，言语也并不客气，但他的内心里其实十分敬佩这个刻苦认真的小姑娘，一来二去之间，身份地位悬殊的两人产生了感情。在同为实习医生的陈曦（江疏影 饰）和白晓菁（张子萱 饰）之中，叶春萌始终觉得自己低人一等，残酷的职场之中，她能否克服心中的自卑，奋斗出一个光明的未来呢？
清贵花府忽遭抄家流放，只剩满门妇孺走投无路。大小姐花芷（张婧仪 饰）不再装傻藏拙，带领女人们上演“贵妇变形记”，在跌跌撞撞中摆脱饥寒与危机，亦将鬼惊神怕的七宿司使顾晏惜（胡一天 饰），变成人见人爱的好男友“晏先生”。一路吵闹一路温情，花芷也从落难闺秀成长为一家之主，向着闪光的新生活进发。
停职后的方见涛不甘寂寞，暗中到副市长张清的支持，同时迫使屈辚与之合作，将手中的烂尾楼成功脱手，并获得高速公路项目的开发权，以此套取大量贷款。屈辚升任国税局长，位尊权重，在洋洋得意的同时也在腐败的漩涡中越陷越深。何盈秋眼见屈辚走向毁灭，而自己却无能为力，悲伤中选择了逃避，远走异国。面对方见涛的穷追不舍，吴唤云倍感压力。为了解除威胁，他对方见涛频施暗算，阴谋层出不穷，使方见涛和江盛灵的调查工作屡屡磁带却已被清洗。为了引出幕后黑手，方见涛扣下证据没有上交，顶着挨处分的危险，以索贿的名义与远拓高层联系。由于检察院内部走漏消息，吴唤云没有中计，他却因此被江盛灵误解。屈辚发现吴唤云在利用自己，面上不露声色，暗中却对远拓的各项计划进行阻挠。进入高层后，他渐渐变得飞扬跋扈，对金钱腐蚀的抵御能力也越来越弱。何盈秋不能接受他的转变，两人勉强结合，婚后经常发生争执。方见涛以真诚重新赢得屈辚的信任，两人言归于好。在交往中，方见涛发现屈辚正在滑入腐败深渊，多次进行劝导，但收效甚微。吴唤云玩弄手段，得受挫。在逆境中，方见涛与江盛灵凭着执着的信念，一点点拔开迷雾。对手的诡计和陷阱、朋友的责问和利诱、家人的伤痕和泪水，这些都不能使他们退缩，为了维护国家的利益，他们坚定的与罪恶直面对决，使幕后黑手彻底暴露在阳光之下。
科考队后勤安保人员云不器因一场考古事故而来到贞观年间，他被迫冒用祖先“云烨”之名开始了在唐朝生活。机缘巧合下遇见与已故女友小冉长相一样的墨家之女李安澜，并与其产生纠葛。
他利用现代技能，屡次救李安澜和众人于危难之中，与太子李承乾成为莫逆之交，并获得初唐英雄程咬金等人的赏识，然而却无意中卷入了权臣侯君集精心编制的巨大阴谋中，拿了唐朝剧本的云烨在历史的洪流中该如何选择呢？
