在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
修者世家的小姐祈元宝与狐仙长岄的恋爱故事。一人一狐在命运的召唤下相见于碎月山，谁知就在长岄即将取得心魂果时，心魂果却直直飞向元宝体内，两人就此结下宿缘，揭开了一段埋藏千年的爱恋与誓言…
前世之因，后世之果，叶隐的穿越前世之旅还在继续。为了改变丁阳的前世宿命，叶隐回到明朝，又一次参与了锦衣卫田敦艮的悲情故事。而寻爱千年的亚隆终在现代和叶隐相逢，但等待他们的却是不可知的宿命安排。前世茶馆也迎来了最后一位意料之外的委托人，谜底终将在遥远的天界揭开，三人之间纠缠万年的情缘也到了了断的时候。一切，是宿命的终结，也是宿命的开始。
该剧反应了当代都市女性心理和职场的社会问题。朱莉（蒋雯丽 饰）年逾三寻，生性爱慕虚荣，一心想嫁入豪门，不料却屡屡失利。陈青霞（邬君梅 饰）年近四十，事业上功成名就，却与一个有家室的男人不清不楚。她俩与海归精英菲奥娜，刁蛮任性的英语老师毕然（李佳 饰）以及做媒体的凯瑟琳（梁静 饰）和离过婚的出租车司机李小仪（炀姿白云 饰）组成一个姐妹团，生活在各自的位置上。因与父亲积怨颇深，但闻父病危，陈青霞最终在老父离世前与其达成了谅解。一心追求财富地位的菲奥娜聪明反被聪明误，看上了不名一文的富强。毕然钟情于心理医生，可此时前男友的出现让她放弃了初衷。凯瑟琳向往单纯的爱情，不料被伪君子所骗。李小仪也发现了男友的父亲和自己的血缘关系......
豪门千金叶影（方瑾 饰）在遭遇重大变故后因车祸失忆，被错认成温婉的家庭主妇安宁，被迫融入一个全然陌生的家庭。她凭借潜藏的本能应对周遭危机，却对关系复杂的督察霍骁（严子贤 饰）产生了难以抗拒的吸引力。在追寻记忆的过程中，巨大的阴谋与两人之间亦敌亦友的情感不断交织，最终迫使她在虚假的平静与危险的真相间做出抉择。
现代医学女博士叶颜回到古代，成了将军府嫡女叶颜。在苏醒后叶颜遇到权倾朝野的未婚夫——御王。叶颜发现御王身中剧毒，两人开启了你为我解毒，我给你撑腰的日常模式。
